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    公开号:WO1981002577A1
    申请号:PCT/JP1981/000045
    申请日:1981-03-05
    公开日:1981-09-17
    发明作者:D Mizuno；T Narita；H Mitsuhashi；S Abe；K Hayashi；M Takase
    申请人:Zenyaku Kogyo Kk；D Mizuno；T Narita；H Mitsuhashi；S Abe；K Hayashi；M Takase；
    IPC主号:C07J71-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 瞢 発明の名称 新規コ ン ズ ラ ンゴ配糖体化合物、 その製造万法、 そ れからなる抗腫瘍剤及びそれを含む組成物 技術分野 本発明はガガィ モ禾斗植物コ ン ズ ラ ン ゴ (M T sden a cundurang o Rei c / ) より得られる下言己― 般式 〔I〕で示される新規化合物、 その製造方法、 それか らなる抗腫揚剤及びそれを含む組成物に関する。
    [0002] 〔
    [0003]
    [0004] OH OH からなる群から選択される基である。
    [0005] 上記一殺式の化—合物は Zがそれぞれ
    [0006]
    [0007] 20 -イ ソ - 0 - メテル - コンズラ ンゴ配糖体 I。 ゝ コ ンズ ラ ンゴ配糖体！）。 と呼ぶ。 背景技術 · '
    [0008] コ ンズ ラ ン ゴは南米西北部の山間地に自生 'ずるガガィ モ科のややつる性の低木で、 その樹皮は一殺に流エキス の形で消化不良、 食欲不捱時の芳香性苦味.健胃剤と して 用いられている （ 第 9改正日本薬局方解説書 ) o
    [0009] コ ンズラ ンゴ樹皮の成分と してはコンズラ ンゴゲニ ン ( cond rangogemn )一 A コ ンズラ ンコ、'ケ二 ン f condurango- genin)— C、 その他多数のプレグナン型化合物.、 それ等 のエステル及び配糖体が含まれ、 その抽出、 単離、 構造 等に関する報告が例えば下記文献にみられるが、 その詳 細については依然不明な点が多い。 R.Tschesche等 ： Tetrahedron 2 1、 1 7 7 7頁 1 9 6 5年） ； 2 1 、 1 7 9 7 頁 1 9 6 5年） ； 2 3、 1 4 6 1頁〔 1 9 6 7年） ； 2 4 、 4 3 5 9頁 （ 1 9 6 8年） ο
    [0010] M . Pai lar^ '· Monat she ft e f r Ch emi e 1 0 6 、
    [0011] 〇λ: ι 3 7頁 〔 1 9 7 5年）
    [0012] 三橋博等著 C hem. P harm. Bui 1 . 1 6、 2 5 2 2頁（ 1 9 6 8年） 本発明者等は研究の結杲、 抗腫瘰活性を有する前記一 殺式〔I〕て示される新規化合物を見出し本発明を完成した。 5 発明の開示 _
    [0013] 本発明に いてコ ンズ ラ ンゴはその樹皮が好ま しい。 この樹皮は市販のものでよいが、 採取後充分乾燥し、 細 切したものが好ま しい。
    [0014] 抽出物の製造の本質上、 溶媒の便用順位は絶対的なも 0 のでな く、 適宜変更できるが好ま しい製造.法は以下の通 りである o .
    [0015] ( 第 1 操作 ）
    [0016] 細切したコ ンズラ ン ゴを有機溶媒で抽出 じ、 抽出液を '减圧下濃縮乾固する。
    [0017] 有機溶媒と してはメ タノール、 エタノール、 イ ソプロパノό —ル等の低級アルコールが用いられる力；、 メ タノールが好ま しい。
    [0018] なお、 抽出前にペ ン タ ン、 へキサ ン、 ヘプタ ン、 リ グ 口 イ ン、 石油エーテル等の脂肪族炭化水素で脱脂しても よい。 この前処理はコ ンズ ラ ンゴに対して 4 〜 7倍量 0 O/ )のへキサ ンを用いて行うのが好ま しい。 抽出操作の一具体例を示すと、 まず室温下数時] ¾〜数 十時間静量して抽出する。 次いで 過して 液を得る。 残渣を同様な抽出萨過にく り返 し付し、 全^液を合わせ、 減圧下囊縮乾固して、 招出物を得る。 5 冷浸 ¾出が一設的である力；、 抽出時間を短缩するため、 加温してもよい。 加温抽出は還流冷却器を付し、 水浴上 で 4 〜 6時間、 水浴温度 3 5 〜 5 5 °Cで行うのが好ま し い。 パ ー コ レ — シ ヨ ン法でもよい。 溶媒便用量はコンズランゴの 2〜 5倍量 v,w)である。
    [0019] 5 抽出残渣は最初の溶媒便用量の 0. 4 〜 0. 8倍量 ν,ν )ず つで 3 回以上く り返し抽出するの '好ま しい。 分離は 紙^過、 遠心分離等で行ってもよいが、 帀販 一 の^過助剤、 例えばラジオライ 卜 （昭和化学工業社製 ）、 セ ラ イ ト （ 和光純薬工業社製）、 フアイブラセノレ （ ジ ョ ン
    [0020] 10 ス ' マ ン ビ ル社製 ) 等を使用して吸引萨過を行う と更に 良い結果が得られる。 減圧は'通常の方法、 例えばァスピ レーター、 真空ボンブ等を用いて行う。 ' ' 抽出容器は内面をグラスライニング したもの、 ホ一 口一 引き したもの又はス テ ン レ ス製の のを用いる。
    [0021] _ ( 第 2 操作 ）
    [0022] 丄 5 .
    [0023] 第 1 操作で得られた抽出物に、 ク ロ 口ホ ル ム 、 ジク ロ e メ タ ン等の、 四塩化炭素以外の塩素化炭化水素を加え、 激しく振盪して不溶部を除去する。 不溶部は同様な操作 にく り返し付す o 全残留液を合わせてそのまま、 又は吸 引^過後に減圧下饞縮乾固する。
    [0024] 20 便用溶媒量は第 1 操作で得られた抽出物の 2 〜 6倍萱
    [0025] (»)である。 不溶部は最初の便用溶媒量の 0.2 〜 0.4倍 量 ずつで 4〜 5回 く り返し操作するのが好ま しい。 吸引 過は第 1 操作と同様でよ 。 ( 第 3 操作 ） . ' 25 第 2操作で得られた抽出物を完全に溶解する最少量の、
    [0026] 〇 ,'？ι ク ロ 口 ホルム、 ジク ロ ロ メ タ ン等の、 四塩化炭素以外の 塩素化炭化水素に溶解し、 その生成溶液に 2 〜 4倍量
    [0027] (V V )のペ ン タ ン、 71 - へキサ ン、 ヘプタ ン等の,脂肪族 炭化水素又は抽出物に！:接 1 〜 3 倍量（ /½)の四塩化炭 素又は ト ルエ ン、 ベ ンゼン等の芳香族炭化水素を加えて 充分攪拌し、 数時間〜数十時間静置後に不溶部を分取す る o
    [0028] この不溶部は同様な操作にく り返し付す。 最初の溶媒 使用量の 0. 4 〜 0. 6倍量 （ Z )ずつで 2 〜 3 回く り返し 抽出するのが好ましい。 かく して得られる不溶部を減圧 下 5 0 °C以下で充分乾燥後に'粉砕して褐色粉末状の抽出 物（ 以下、 抽出物 Aと称す ） を得る。 . ' *
    [0029] 不溶部の分取はデカ ンテ一 シ ヨ ン法、 吸引 ^過、 遠心 分離で行う とよい。
    [0030] 本発明の製造方法全体のコ ス トを下げ、 或は操作を容 易にするために、 細切したコ ンズラ ン ゴをまずアセ ト ン' メ チルェチルケ ト ン等の脂肪族ケ ト ン、 酢該メ チル ' 酢 酸ェチル . 酢酸ブチル等の低級脂肪族エステル、 ジェチ ノレエーテル ' テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン · ジォキサ ン等のエー テル、 熟水で抽出するか、 又は直接熱処理 （ 1 1 0 〜
    [0031] 1 3 0 °C , 3 0分）を した後に水、 含水低級了ルコ 一ル で抽出 し、 抽出液を上記 3操作に付してもよい。 この場 合の抽出は上記第 1 操作と同様にな し得る。
    [0032] かく して得られ 出物 Aは願相系の分析用高速液体 ク ロ マ 卜グラ フ法（ P L C ) に付した場合、 苐 1 図 （ 以 o:： PI 下、 図の番号は添付図面の番号を示す）のチヤ一 卜 に示 される様に主と して 6個の特徵的なピークを示す混合物 であり、 抗腫瘍活性を有する。
    [0033] (第 4操作 )
    [0034] 第 3操作で得られる抽出物 Aを完全に溶解する最少量 のク π 口ホルムで溶解し、 生成溶液に - へキサ ンを液 が白濁しない程度'まで加え、 得られた試料溶液を順相系 の ^ETP L C 〔溶離剤 ： Π - へキサ ン ' ク ロ 口 ホ ル ム - メ タ ノ 一ノレ混液（容量比- 6 : 3 : 1 ) 〕 に付す。 な 、 明細雩及び請求の範囲に いて、 特記ないかぎり fTPLC は^量分取用 i P L (：を意味'する。
    [0035] 検出器で溶出ピークを確認しながら、 あら 'かじめ予備 試験で得られたチヤ一 ト （第 2図）の FT— 2及び FT— 3 画分に該当するピークを指標と して選択した画分を分取 (以後の f L C操作において、 目的とする画分の分取 は同様の方法によって行う ） して、 その各々を濃縮乾固 して抽出物を得る。
    [0036] 或は、 第 3操作で得られた抽出物 Aをォーブンカラム法 を用いてク ロ ロ ホノレ ム及びク ロ ロ ホノレ厶 ' メ タ ノ 一ノレ混 液（容量比 = 9 7 ： 3〜 9 5 ： 5 )で順次溶出して低極 性部分を除去した後、 ク ロ 口ホ ル ム ' メ タ ノ ーノレ混液 (容量比 = 9 3 : 7 ) で溶出して r— 2及び ^V— 3画分 に該当する 2画分を得る。 溶出の前半部が — 2、 後半 部が FT— 3画分であるが FT— 2菡分と FT- 3画分との容 量比は 6 0 ： 4 0 とするのが好ま しい。 ο:ί ι 次に V— 2画分に該当する抽出物を前記と同様に順相 系の if P L C 〔溶離剤 ： n -へキサ ン · ク ロ 口 ホ ル ム ' メ タ ノ ー ル混液 （ 容量比 = 6 ： 1 ： 1 ) 〕 に付す。 チヤ — 卜 （ 第 3 図 ） の Fr— 2— 1 及び FT— 2— 2画分に該当 するピーク画分を分取し、 その各々を寢縮乾固して白色 粉末状の抽出物（抽出物 — 1 及び抽出物 S— 2 ) を得 る O
    [0037] Fr- 3画分に該当する抽出物は逆相系の丑 P L C 〔溶 離剤 ： 6 5〜 7 5 % v v)メ タ ノ 一ル水溶液〕 に付す。 チヤ一 卜 （第 6 図 ） の Fr— 3 — 1 画分に該当する ビーク 画分を分取し、 濃縮乾固して白色粉末犾の抽出物〔 抽出 物 S— 3 )を得る。 ' *
    [0038] 抽出物 5— 1 、 B— 2、 J5— 3 は各々抗腫蕩活性を有 する。
    [0039] (第 5操作）
    [0040] 第 4操作で得られる各抽出物（抽出物 _5— 1 、 B— 2、 B - 3 )を更に分画、 精製して本発明の新規化合物を得 る操作である。
    [0041] な 、 以下の ）〜 ）の製造法に いて順相系 Zf P L C の充塡剤と してはシ リ 力ゲル、 溶離剤と しては w -へキ サン ' ク ロ 口ホ ルム · メ タ ノ 一ノレ混液（容量比 = 7 ： 2
    [0042] ： 1 ) が好ま しい。
    [0043] 逆相系丑 P L Cに いては、 結合固定相を構成する充 ¾剤は C 8又は C 18が^合したシ リ 力ゲル、 溶^剤と して は水系の混合溶媒、 例えば 4 0 〜 5 0 ° iv v)ァセ 卜二 卜 リ ル水溶液、 7 5〜 8 0 % v v ) メ タ ノ ール水溶液等 が好ま しく 、 更に必要に応じて 0.0 5〜 0.0 1 %
    [0044] のジェチルァ ミ ン、 ピ リ ジン等のア ミ ンを加える と分離 がよ くなり 、 操作が容易となる。
    [0045] (1) コ ンズラ ンゴ配糖体 _δ。 及び 2 0 - - メ チノレ - コ ンズラ ンゴ配糖体 D。 の製造方法
    [0046] 抽出物 S— 1 を逆相系 ■ 1/ Cに付す。 第 8 図のチヤ — 卜の Fr— 4画分（ コ ンズラ ンゴ配糖体 5。 画分） 及び FT— 5画分 （ 2 0 - - メ チノレ - コ ンズラ ンゴ配糖体 Do 画分 ） に該当する 2画分を分取する。 得られた 2_画分は 再度同様な条件で逆相系丑 Cに付し、 r~4— 1 画 分（第 9図 ）及び _F>— 5 — 1 画分 （第' 1 1 ¾ に該当す る 2画分を分取する o
    [0047] 最後に各々の画分を順相系 P L Cで精製して得られ る第 1 0図及び第 1 2図のチヤ一 卜に示される 1 ピーク に対応する画分を分取し、 濃縮乾固して白色扮末状の標 記化合物を得る。
    [0048] (2) コ ンズラ ンゴ配糖体 AQ の製造方法
    [0049] 抽出物 5— 2.を願相系丑 P L Cに付す。 第 1 3図のチ ャ一 卜に示される 1 ピークに該当する Fr— 2— 2 — 1 画 分を分取する。 ,
    [0050] 次いで逆相系 ^ P 1/ Cに付す。 第 1 4図のチヤ一 卜 に 示される 1 ピーク に該当する画分を分取し、 ¾縮乾固 し て白色粉末状の標記化合物を得る。 '
    [0051] (3) コ ンズラ ンゴ配糖体（：。 の製造方法
    [0052] C:'.-i I 抽出物 3を逆相系 iTP L Cに付す。 第 1 5図のチ ヤー 卜 に示される 1 ピークに該当する画分を分取し、 濃 縮乾固して白色粉末状の標記化合物を得る。
    [0053] (4) 2 0 - イ ン - - メ チノレ - コ ンズラ ンゴ配糖体 _0。
    [0054] 及びコ ンズラ ンゴ配糖体！）。 の製造方法
    [0055] 標記化合物は抽出物 Aを ^ Cで分画、 単難可能な 筝を確認しているが、 他の極性類似物質の存在による操 作の煩雑性等で工業的採算面から問題がある。 しかしな がら前述のコ ンズラ ンゴ配糖体 。 を化学反応に付すこ とにより容易に得る ことが出来る。
    [0056] (!) 2 0 - イ ソ - 0 - メ チノレ' - コ ンズラ ンゴ配糖体 Ζ)0 の製造方法 ' ·
    [0057] コ ンズラ ンゴ配糖体 。 を加ア ル コ ー ル分解に付し、 次いで得られる反応液を濃縮乾固し残渣を順相系 S L (：、 次いで逆相系 P L Cに付し、 単雜精製して標記化合物 を得る。
    [0058] 加了 ル コ 一 ル分解に用いる溶媒と しては 1 0 〜1 0_4 モ ル濃度、 好ま しく は 1 0一4 モ ル濃度の酢酸メ タ ノ ー ル 溶液又は 0.0 0 1〜 0.0 1規定好ま しく は 0.0 0 5規定 の シユ ウ酸メ タ ノ 一ル溶液等が用いられる。
    [0059] 便用溶媒量は原科の 5 0〜 5 0 0倍量 (v,w)である。 反応は室温で酢酸メ タ ノ 一ル溶液の場合は 5〜 2 0時間、 シユウ酸メ タ ノ 一ル溶液の場合は 3 0〜 6 0分行う とよ い o
    [0060] 該順相系 P L C操作により第 1 6 図のチヤ一 卜に示 ' される — 6画分に該当する画分を分取する。
    [0061] 該逆相系 I/ C操作により第 1 7図のチヤ一 卜に示 される Fr~ 6— 1画分に該当する画分を分取し、 濃縮乾 固して白色粉末状の標記化合物を得る。
    [0062] (ϋ) コ ンズラ ンゴ配糖体^。 の製造方法
    [0063] コ ンズラ ンゴ配糖体 So を加水分解に付し、 次いで得 られる反応液を濃縮乾固 し、 残渣を頋相系 P L (；、 次 いで逆相系 H P L Cに付し、 単離、 精製して標記化合物 を得る。 . 水の量は原料の 1 5 0〜 2 5 0倍量 （ メ )である。 加 水分解は室温〜 5 0 °Cで行う'が、 室温で十分であり、 2 4〜 4 8時間放置により終了する。 ' *
    [0064] 該順相系 H P L C操作により第 1 8図のチヤ一 卜に示 される FT- Ί画分に該当する画分を分取する。
    [0065] 該逆相系 if P L C操作により第 1 9図のチヤ一 卜に示 される ~7— 1画分に該当する画分を分取し、 濃縮乾 固して白色粉末状の標記化合物を得る。
    [0066] 又出発原料を前述の 2 0 - イ ソ - ϋ - メ チル - コ ンズ ラ ンゴ配糖体 Do に代えても標記化合物を得ることも出 来る。
    [0067] 本発明の化合物の抗腫瘍作用は下記のスク リ ーニ ング 試験により確認した。
    [0068] 抗腫湯性の測定にはエー リ ッ ヒ · カ ルシノ ー マ
    [0069] {Ehrlich carcinoma ) 癌種を用い、 皮下結節型重 と した。 本発明の化合物投与群では一群 7匹、 対照詳では一群 1 0匹のマ ウ スを用いた。
    [0070] S ,愚天法
    [0071] 実験動物は 6週令の ddy系 マゥス （体重 2 8〜 3 0 ^ ：)を用いた（但し、 コ ンズラ ンゴ配糖体 A。 及び C o 投与群の場合は 5週令、 体重 2 0〜 2 6 ^ ) o
    [0072] 癌種をマゥスの'腹腔内に移植し、 充分増殖した 7 日 目 にこの細胞を採取し、 1. 5 X 1 0 6 個（但し、 コンズラ ンゴ配糖体 A。 及び C。 投与群の場合は 3. 0 X 1 0 δ個） を実験マ ウ スのそけい部皮下に移植し固型腫瘰と した。 移植後 2 4時間目より本発明の化合物を生理食塩水に溶 解し、 腹腔内に投与した。 ' *
    [0073] 投与容量は一匹当り 1 回 0 .2 に調螯し、 1 日 1回 1 0 日間連続投与を行なった。 対照群には生理食塩水の みを投与した。
    [0074] 移植後 3 0 日 目に腫揚を摘出し、 本発明の化合物投与 群の平均膣瘍重量（ァ）、 及び対^群の平均腫揚重量（C) を測定し、 Τ7 C を算出した。
    [0075] CMFI ！ T / C ( ）
    [0076] 投与化合物 ': X回数
    [0077] j 8 X 1 0 ； 1 6 X 1 0 I 3 2 X 1 0 コンズランゴ配糖体 。 II 2 3.3 1 1.8 1 0.0
    [0078] 1
    [0079] 2 0 — 0 -メチル-コ 1 6.5 1 1.6
    [0080] ンズラ ンゴ配糖体 。 コ ンズラ ンゴ配糖体 3 2— .1 2 7.3 コ ンズランゴ配糖体 Co 3 0.8 2 0.1
    [0081] 2 0 —イ ソ - 0 -メチル 3 8.1 26.3 1 8.0
    [0082] -コンズランゴ配糖体 _D0 コンズランゴ配糖体 _D0 2 9.0 5 3.8 9.5 次に、 本発明の化合物の急性毒性は下記の通りである。 本発明の化合物を 5週令の " y系雄マゥス'（'体重 2 1 〜 2 5 ^ ) に腹腔内投与を行い、 投与後 5 日間にわたり 一般症状、 死亡例及び体重推移について観察した。 投 与 化 合 物 LD50 ( /¾
    [0083] 本発明の化合物を経口投与の際固形製剤と して用いる 場合は錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル割等にする ことが
    [0084] c:： 1 でき、 製剤上一殺に使用される糖類、 セ ル ロ ー ス調合物 のような賦形剤、 でんぷんペー ス 卜、 メ チ ル セ ル ロ ー ス のような結合剤、 増量剤、 崩壊剤等の添加物を包含して もよい。 また経口用液体製剤と して用いる場合は、 内用 水剤、 懸濁液剤、 乳剤、 シロ ップ剤などの形態であって も良く、 また便用する前に再溶解 せる乾燥生成物の形 態であってもよい。
    [0085] 注射の場合は水容液、 懸濁剤、 油性又は水溶性乳剤の 形態できってもよいが、 通常滅菌水又は生理食塩液など 水性液体媒体に溶薜又は懸濁することにより調製される。 必要に応じて一殺に便用され'る溶解剤、 安定化剤、 保存 剤、 等張化剤など JGえても良い。 · ' '
    [0086] このよう にして得られた注射液剤は静脈注射、 筋肉注 射、 皮下注射等適当な方法で投与される。 経口、 注射い ずれの場合もその用量は、 症状、 年令、 剤型、 投与方式 等により適宜増減される。
    [0087] 本発明の化合物を成人 (て投与する場合の標準 1 日量は 以下に示す通りである。
    [0088] Ο: ί 1 投 与 経 路
    [0089] 投与化合物 経口（ /1^) 非経口（ /^)
    [0090] 図面の簡単な説明 .
    [0091] 第 1図は、 抽出物 4を願相系の分析用 s cに付し た時に得られたチヤ一 卜を示す。
    [0092] 倉 2図は、 抽出物 Αを順相系 if L Cに付した時に得 られたチヤ一 トを示す。
    [0093] 第 3図は、 -Fr— 2画分の抽出物を順相系^ P L Cに付 した時に得られたチヤ一 卜を示す。
    [0094] 第 4図は、 抽出物 — 1を順相系の分析用丑 3 Cに 付した時に得られたチヤ一 卜を示す。
    [0095] 第 5図は、 抽出物 5— 2を頓相系の分析用 P Cに 付した時に得られたチヤ一 卜を示す。
    [0096] 第 6図は、 ァ一 3画分の抽出物を逆相系 P Cに付 した時に得られたチヤ一 卜を示す。
    [0097] 第 7図は、 抽出物 — 3を順相系の分析用 _H _P L Cに 付した時に得られたチヤ一 卜を示す。
    [0098] OI.iFI 第 8図は、 抽出物 S— 1 を逆相系 L Cに付した時 に得られたチヤ一 トを示す。
    [0099] 第 9 図は、 ~4画分の抽出物を逆相系 ii _P L Cに付 した時に得られたチヤ一 卜を示す o ' 第 1 0 図は、 ~4一 1 画分の抽出物を頓相系 ^PLC に付した時に得られたチヤ一 卜を示す。
    [0100] 第 1 1 図は、 — 5画分の抽出物を逆相系丑 P L Cに 付した時に得られたチヤ一 卜を示.す。
    [0101] 第 1 2図は、 _ r— 5 _ 1 画分の抽出物を順 ¾系 HPLC に付した時に得られたチャー トを示す。
    [0102] 第 1 3 図は、 抽出物 S— 2·を順相系 if P L Cに付した 時に得られたチヤ一 卜を示す。 - *
    [0103] 第 1 ·4図は、 ~2— 2 — 1画分の抽出物を逆相系 P L Cに付した時に得られたチヤ一 卜を示す。
    [0104] 第 1 5 図は、 抽出物 S— 3を逆相系 S P L Cに付した 時に得られたチヤ一 卜を示す。
    [0105] 第 1 6 図は、 コ ンズラ ンゴ配糖体 。 を加アル コ ー ル 分解後に願相系 H P L Cに付した時に得られたチヤ一 卜 を示す。
    [0106] 第 1 7図は、 _F — 6画分の抽出物を逆相系丑 Cに 付した時に得られたチヤ一 卜を示す。
    [0107] 第 1 8図は、 コ ンズラ ンゴ配糖体 。 を加 K分解後に ji買相系 if P L Cに付した時に得られたチヤ一 卜を示す。
    [0108] 苐 1 9図は、 FT- 7画分の抽 K物を逆相系 C ( 付した時に得られたチャー トを示す。 発明を実施するための最良の態様
    [0109] 以下、 実施例を参照しながら本発明を更に詳細に説明 する。
    [0110] 実 施 例
    [0111] 細切したコ ンズ ラ ン ゴ樹皮 5 0 0 ^ に メ タ ノ 一 ノレ 1 を加え、 室温下一夜静置にて冷浸 出 した。 静置後^過 し、 残渣はメ タ ノ 一ル 0. 7 5 &すつで同様に 3 回処理し ± o 全萨液を合わせ、 滅圧下 4 5 °Cで濃縮乾固 して抽出 物 6 9 ^を得た。'
    [0112] これを分液 斗に移し、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 1 5 0 をカロえ て激しく振盪した後ク 口 口ボルム層を得た。 残渣にク 口 口 ホル ム 5 ずつを加え、 同様な操作を 3 '回行った。 全ク 口 口 ホ ルム抽出液を合わせ、 フ アイ ブラ セ ル B H ー 4 0 ( ジ ョ ンス ' マ ン ビル社製 )を 過助剤と して吸引 ^過し、 得られた^液を減圧下 4 0 °Cで濃縮乾固して抽 出物 4 2 ^を得た。
    [0113] これにク ロ 口 ホルム 5 0 を加えて溶解した後、 η - へキサ ン 1 0 0 を加え、 充分攪拌後静量した。 1 2時 間静置後、 抽出液をデカ ンテー シ ヨ ン法で除去して不溶 部を得た。 これを再度ク ロ 口 ホルム 2 5 Wに溶 した後、 -へキサ ン 5 0 を刀 Πえ充分攪拌静置した。 2時間静 置後抽出液をデ カ ンテー シ ヨ ン法で除去し、 不溶部を同 様な操作で更に 3回処理した。
    [0114] 得られた不溶部を減圧下 4 5 °Cで饞羅乾固饺汾^して、 褐色粉末状の抽出物 1 8 ^ ·〔抽出物 A )を得た。 ο ： 1 · 得られた抽出物 A 2 をク 口 口 ホルム 1 で溶解 し、 その生成溶液を順相系の分析用 i 3 L C 〔 充塡剤 ： シ リ カ ゲル 〔 ヮ コ 一 ゲル L C - 5 if和光純案工業社製一 全多孔性破砕型、 5 ) ； カ ラ ム ： 内径 X長さ = 4 X 2 0 0 ,7ra ; 溶離斉 lj : - へキサ ン ' ク ロ ロ ホノレ ム ' メ タ ノ 一ル混液 〔 容量比 = 7 ：. 2 ； 1 ) ； 流速 ： 1.5 i / 分 ； 圧力 ： 3 0 Ι π.2 ； 検出 ： び 2 8 0 〔 0.6 4 AUFS ) 〕で溶出 した結果、 添付図面第 1 図に示すチヤ ― トを得た。 .
    [0115] 次いで得られた抽出物 A 1 8 < を 6 ^ずっとり ク ロ 口 ホルム 5 0 ^で溶解し、 これ 'に れ - へキサ ンを液が白濁 しない最大量加え、 生成搭液を願相系 P L'C 〔 ウ ォー タ一ズ社製システム 5 0 0 ； 充塡剤 ： プ レバ ック 5 0 0 — シ リ カ 〔 ウォー タ ーズ社製一全多孔性シ リ 力ゲル、 球 状、 表面積 3 2 0 m2 g- ) ; カ ラ ム ： 内径 X長さ = 5 7 vm X 3 0 0 POT ； 溶離剤 ： ？1 - へキサン ' ク ロ 口 ホルム · メ タ ノ 一ル混液 （容量比- 6 : 3 : 1 ) ; 流速 ： 1 5 0 /分 ； 検出 ： ^ / (： ½ X 1 0-4 J¾Jひ- S ) 〕を用いて 溶出した o
    [0116] 第 2図の ァ一 2画分に該当する ピークを指標と して選 択した 1 2分間及び Fr— 3画^に該当するピークを指標 と して選択した 1 3'分間の範囲の溶出液を分取後集めて 減圧下 4 5 でで嬝縮乾固して、 FT— 2画分の抽出物と し て 5.5 4 9及び r— 3画分の ¾出物と して 2.8 8 ^の抽 出物を得た。 FT- 2画分の抽出物をク ロ 口 ホルム 5 0 ^で溶解後、 - へキサ ンを液が白濁しない最大量加えた。 この生成 溶液を前述と同様に、 但し溶誰剤を - へキサ ン · ク ロ 口 ホルム · メ タ ノ 一ル混液 （ 容量比 = 6 ： 1 ： 1 ) に代 え溶出 した。 第 3 図の V— 2— 1 面分に該当する ピーク を指標と して選択した 6分 3 0秒間の範 Sの溶出液及び FT— 2 — 2画分に該当するピークを指標と して選択した 8分間の範囲の溶 ffi液を分取した。 この各々の画分を-滅 圧下 4 5 でで濃縮乾固して白色粉末状の抽出物、 一 2 — 1 画分に該当する抽出物 5— 1 )を 1.9 8 9- 別の白 色粉末状の抽出物 FT— 2— ·2画分 該当する抽出物 Β 一 2 ) を 0.9 1 ^得た。 ' ·
    [0117] 得られた抽出物 — 1 及び 2を抽出物 Αと同一条 件で順相系の分析用丑 5 L Cに付して、 苐 4図、 第.5 図 に示すチャー トを得た。
    [0118] 又、 3画分の抽出物は 7 0 % OZ )メ タ ノ ール水 容液 5 0 で溶解し、 逆相系 HPLC 〔ウォーターズ社製シス テム 5 0 0 ； 充塡剤 ： プレパ ック 5 0 0 - C 1 8 C ゥ 'ォ —タ一ズ社製一シ リ 力 ゲル - C18 化学結合型：） ； カ ラ ム : p¾径 X長さ = 5 7 X 3 0 0 顧 ； 溶^剤 ： 7 0 % ^v/v) メ タ ノ ール水溶液 ； 流速 ： 1 0 θ π 分、 検出 ： H I { o 1 (Γ4 び^ ） 〕を用いて溶出 した。
    [0119] 第 6 図の _ V二 3 一 1 画分に該当する ピークを指標と し て 1 2分間の範囲の溶出液を分取した。 この画分を減圧 下 4 5 でで濃縮乾固して白色粉末状の抽出物（抽出物 c1 : i — 3 ) を 0· 8 8 ^得た。
    [0120] 得られた抽出物 Β— 5を抽出物 Α と同一条件で順相系の 分析用 iPLCに付して第 7図に示すチャー ト を得た。 以上の操作で得られた抽出物 — 1 、 — 2、 B - 3 の各画分から目的とする本発明の新規化合 ¾Jを以下の万 法で得た。 - '.
    [0121] コ ンズラ ンゴ配糖体 SQ
    [0122] 抽出物 — 1を 6 0 ^ずっと り、 ァセ トニ 卜 リ ル · 水' ジェチルア ミ ン混液（容量比 = 4 8 ： 5 1.9 7 5 ： 0.025) 1 で溶解し、 これを逆相系 HPLC 〔 充 ¾剤 ： リ コ ロ ソ — {Li chros orb ) R P— S ( メ ノレク 社製— 5 m ) ；. カ ラ ム ： 内径 X長さ = 8 OT X 2 5 0 mm ； 溶難剤 ： ァセ十 二 卜 リ ル ' 水 · ジェチルア ミ ン混液〔容量比 = 4 8 "： 5 1.9 7 5 : 0.0 2 5 ) ; 流速 ： 1.8 π£ダ分 ； 圧力 ： 1 5 0 2 ； 検出 ： ^ i" 〔 .6 4 X l 0~δ Ά I U F S ) を用いて溶出した。 第 8図の 4画分に該当する ピ一 クを指標と して選択した 5分間の範囲の溶岀液を分取後、 溶出液を集めて滅圧下 4 5 °Cで濃縮乾固 した。
    [0123] 次いで再度上記と同様な操作に付し、 第 9 図の ^ ~4 一 1 画分に該当する ピークを指標と して選択した 5 分間 の範囲の溶出液を分取後、 溶出液を集めて減圧下 4 5 V で濃縮乾固して白色粉末状の抽出物 1 6 0 ^を得た。
    [0124] この抽出物を 1 0 ずっと り、 ク ロ 口 ホルム Γ m£で溶 解し、 これを順相系 丑 P L C 〔 充塡剤 ： シ リ カ グル ( ヮコ一 ゲル L C - 5 丑和光純薬工業社製一全多孔性铍 碎型、 5 j m ) ； カ ラ ム ： 内径 X長さ = 8 Χ 2 5 0 un 溶 斉 U ： n - へキサ ン ' ク ロ ロ ホノレ ム · メ タ ノ—ノレ混 ΐ¾ (容量比 = 7 ·· 2 ·· 1 ) ； 流速 ： 5 /分 ； 圧力 ： 4 0 k^ cm2 ； 検出 ： ひ 7 2 8 0 i w ( 1.2 8 AUFS ) 〕を用 いて溶出した。 第 1 0 図の 1 ピークを.指標と して選択し た 2分間の範囲の溶出液を分取後、 溶出液を集めて減圧 下 4 5 °Cで濃縮乾固して白色粉末状のコ ンズラ ンゴ配糖 体 。 8 5 /^を得た。
    [0125] その理学的性質は下記の通りであった。
    [0126] ① 融点 ： 1 7 0〜 1 8 0 °C ( 白色非結晶性固体 )
    [0127] ② 比旋光度 ： 〔 〕 Ώ =+ 1 1.5。（CiTC 中 c = 0.7 2)
    [0128] ③ 元素分析値 ： （ 59 36022 ' 2丑 20と して ' ·
    [0129] 計算值（ ）： C ; 5 9.8 8 , H ； 7.6 7
    [0130] 実験値 W. C ； 5 9.7 2 , iT ； 7.4 8
    [0131] ④ び ス ェ ナル m ） ： 2 1 7 〔 3·2 7 X 1 04 ) ，
    [0132] 2 22 C 3.0 4 X 1 04 ) ， 2 8 0 ( 5.0 5 X 1 04 ) ⑤ I Itリ C§^3cm→ : 3 3 5 0 , 1 7 3 5 , 1 7 1 0 ,
    [0133] 1 64 0 , 1 6 0 0 , 1 5 8 0 , 1 5 0.0 , 1 0 6 0 一 1 1 0 0 , 1 0 0 0 , 9 0 0 , 84 5
    [0134] ⑥ ' HNMR、CDCl^ <5 ， pvm: 1.0 0 { H , s , 1 9 M e )^
    [0135] 1.2 3 3 H , d , J= 6 Hz 1.2 7 3 , d , J=6Hz )^ 1.3 6 C 3 , d , J=6Hz ) 1.40 3H , s ， 2 lMe ) 1.9 2 3if , s , Ac ) 3.4 0 , 3.4 6 , 3.6 2 〔 each 3 H , s )、' 4.1 5 い H， ブロードな d， 8丑 z〉、 4.4 5 2H , m 4.8 3 2 ί， ブロードな d ， 8ϋί2 )、 5.1 2 1 Η , t , J= 9 Ηζ 5.2 1 15" » d ， J=ら Ηζ 6.3 9 , 7.7 0 ( 2Η , ΑΒ q , J=l 6Η ζ ) 7.4 4〜7·5 6 ( 5 if ， w )
    [0136] ⑦ C— NMR Py—d^ , V Vm
    [0137] ゲニ ン部 ： 7 9.3 C 3位の炭素 ）、 1 1 2.8 2 0位 の炭素 ） 、 9 0.1 ( 1 4位の炭素 ） 、 1 17.9， 128.7 ( 2本の重複）、 1 2 9.3 ( 2本の重複 ） 、 1 3 0.8， 1 3 4.7 ， 1 4 6.1 ， 1 6 6.1 シ ンナモ イ ルの各炭素）、 1 7 0.4 (ァセチル基のカ ルボニル炭素 ）
    [0138] 糖部 ： 9 6.1 ， 1 0 1.7， 1 0 1.8 ， 1 0 6.4 ( 各糖の 1 位の炭素 ）
    [0139] 2 0_- O — メ チル - コ ンズ ラ ンゴ配糖体 o
    [0140] 前記コ ンズ ラ ンゴ配糖体 5。 を分画する場合の最初の 逆相系 if 3 L C操作に いて、 コ ンズ ラ ンゴ配糖体 So 画分に続き溶出 してく る画分、 即ち第 8 図の ァ一 5画分 に該当するピークを指標と して遺択した 4分間の範囲の 溶出液 分取後、 あわせて滅圧下 4 5 でで濃縮乾固した。 次いで再度上記と同様な操作に付し、 第 1 1 図の τ·— 5 - 1 画分に該当するピークを指標と して選択した 3分間 の範囲の溶出液を分取後あわせて減圧下 4 5 °Cで濃篛乾 固して白色粉末状の抽出物 1 1 を得た。
    [0141] この抽出物を 1 0 ^ずっと りク 口 口ホ ルム 1 ？ ^で溶解 して、 以後前記コ ンズラ ンゴ配糖体 。 と同様な fPLC 操作を行った。 第 1 2図の 1 ピークを指標と して選択し た 2分間の範囲の溶出液を分取後るわせて減圧下 4 5 °C で濃縮乾固して白色粉末状の 2 0 - 0 - メ テ ル - コ ン ズ ラ ンゴ配糖体 。 7 2 ¾Wを得た。 その理学的性貧は下記 の通りであった。
    [0142] ① 融点 ： 1 8 0〜 1 9 0 °C ( 白色非結晶性固体） ② 比旋光度 ： 〔 〕 2 D 0=— .8.7 6。 中 c = 0.7 2 ) 元素分析値 ： C60丑 90023 ' 4,ΗζΟ と して
    [0143] 計算値 ： C 5 7.5 9 ，丑； 7.8 9 ' 実験値 ： C ； 5 7.9 7 , if ； 7.3 9 -
    [0144] ④ UV λ m (s) : 2 1 7 ( 2.1 0 X 1 0つ、
    [0145]
    [0146] 2 2 2 ( 1.9 2 X 1 04·)、 2 8 0 ( 3.1 1 X 1 0"
    [0147] CH
    [0148] I R uレ Cl
    [0149] 3 cm'' ： 3 3 5 0 , 1 7 3 5 , 1 7 1 0
    [0150] 大
    [0151] 1 6 3 5 ， 1 6 0 0 ， 1 5 8 0 , 1 5 0 0 ， 1 1 6 0 , 1 1 0 0 ， 9 6 0 ， 9 0 5 , 8 8 0 ⑥ ' HNMR CDCl § ， νρτη, 0.8 6 C 3 , s , 1 9 Me ) 1.2 2 3Η , d , J=6Hz 1.2 4 { β Η , d , J=6Hz )、 1.3 8 C 3ίί , s , 2 1 e )Ν 1.8 8 〔 3^ , s , Ac )、 3.2 7 , 3.3 7 ， 3.4 3 ， 3.5 9 (各々 3iT , s )、 4.0 9 { 2Η , ABg , J=9Hz , C一 1 8 )、 4.4 2 ( 2 , w )、 4.8 1 { 2Ε , m)^ 5.0 3 〔 2ir， )、 5.3 8 15" , s , OH ヽ 6.4 4 , 7.7 3' { 2 Η , ΑΒ g , J=l 6Η z ) 7.4 0〜 7.5 2 ( 55" , m )
    [0152] ⑦ iaC-NMR C P y-d5 ) , φφτη ゲニ ン部 ： 7 9.3 ( 3位の炭素 ） 、 1 0 6.0 〔 2 0位 c:.iPi の炭素 ） 、 8 1.1 〔 1 4位の炭素 ） 、 1 1 7.8
    [0153] 1 2 8.7 C 2本の重複） 、 1 2 9.9 〔 2本の重複 ）、
    [0154] 1 3 0.9 , 1 34.7 , 1 4 6.4 ， 1 6 6.9 ( シンナモ イ ノレ の各炭素 ） 、 1 7 0.0 ( ァセチル基のカ ルボニル炭 素 ）
    [0155] 糖部 ： 9 6.1 , 1 0 1.7 , 1.0 1.9 , 1 0 6.4( 各糖の 1 位 の炭素 ） ―
    [0156] コ ンズラ ンゴ配糖体
    [0157] 前記抽出物 一 2を 1 0 ずつとり ク ロ 口ホ ル ム 1 で溶解し、 順相系 5" P L C C充塡剤 ： シ リ カ ゲル 〔 ヮコ — ゲル L C - 5 和光純薬工業社製一全多孔性 型、 5 u m ) ； カ ラ ム ： 内径 X長さ = 8雌 X 2 5'ひ！ m ； 溶離 斉 lj ： n ^キサ ン · ク ロ ロ ホ ノレ 厶 · メ タ ノ一ノレ棍'液 容 量比 = 7 : 2 : 1 ) ; 流速 ： 6 分 ； 圧力 5 0 k^ cm2 ； 検出 ： び 2 5 0 i ( 0.6 4 )' 〕を用いて溶出 した。 第 1 3 図の 1 ピークを指標と して選択した 2 分間 の範囲の溶出液 （FT*— 2— 2—1画分）を分取後あわせ、 减 圧下 4 5 でで濃縮乾固して白色粉末状の抽出 ¾ 7 0 0 ^ を得た。
    [0158] この抽出物を 1 0 ^ずっと り、 7 5 % {v v ) メ タ ノ 一 ル水溶液 2 0 で溶解し、 逆相系 HPW 〔充 ¾剤 ： リ コ 口 ソープ（I/icん rosor& )_¾P— 8 ( メ ルク社製一 5 w) ; カ ラ ム ：- 内径 X長さ = 8 X 2 5 0 顔 ； 溶離剤 ： 7 5 1o {.v/v ) メ タ ノ 一ル水溶液 ； 流速 ： ： m£ Z分 圧力 =16'0 k^ cm2 ； 検出 ： U V 2 8 0 n m ( 1.2 S AUF S ) 〕を用 c:.: i いて溶出 した。
    [0159] . 第 1 4図の 1 ピークを指標と して選択した 2分間の範 囲の溶出液を分取後あわせ、 減圧下 4 5 °Cで濃縮乾固 し て白色粉末状のコ ンズラ ンゴ配糖体 A Q 4 6 6 ^を得た その理学的柱質は下記の通りであった。
    [0160] ① 融点 ： 1 7 0〜 1 7 4 °C (—白色非結晶性固体）
    [0161] P n
    [0162] ② 比旋光度 ： 〔 〕 D = + 4 3.9。（ メ タ ノ ー ル中 e =
    [0163] 0.6 1 5 )
    [0164] ③ 元素分析値 ： C59丑 88022 · 3H20 と して
    [0165] 計算値〔 ） ： C ； 5 8.8 9 , fi"； 7.8 7
    [0166] 実験値 O) ： C ； 5 9.2 3·， H； 7.6 9
    [0167] ④ UV λ ' ίノニル w m (e ) ： 2 1 7 ( 2.3 3 X 1 04 )、
    [0168] 2 2 3 ( 2.1 0 X 1 0"、 2 8 0 ( 3.3 9 X 1 0"·
    [0169] ⑤ I Rリ ヌ^3:ノレ τΓ1 : 3 3 5 0 , 1 7 4 0 , 1 7 0 0
    [0170] W. 大 ， 1 6 3 0 2 5 5 2 3 5 4 0 , 1 0 7 0 ,
    [0171] 8 7 0 , 8 2 0 .
    [0172] ⑥ ' HNMR CDC") § , vpm: 0.9 6 { 3H , s , 19Me).
    [0173] 1.1 1 { 3 H , s , 1 8Me )、 1.2 3 C 3 , d , J = 6Bz )Λ 1.2 5 ( 3.S" , d , J=6Hz 1.2 9 〔 3if ， d , J=6Hz )^ 1.8 6 { 3H , s , Ac )、 2.1 5 C 3 S" , s , 2 lMe 3.3 9 , 3.4 4 , 3.61 (各々 3if ， s )、 4.8 0 ( 1 if , d , J=l 0Hz )、 5.34 〔 1 if , t ， J=l 0Hz：)、 6.4 6 ， 7.7 8 { 2H , AB g , J=l 6Hz ^ 7.4 5〜 7.6 0 5 if , m )
    [0174] Q ΓΡΙ ⑦ C—NMR Py— , p φτη
    [0175] ゲニ ン部 ： 7 9.3 ( 3位の炭素 ） 、 8 3.9 ( 1 4位の 炭素 ） 、 2 1 3.6 ( 2 0位の炭素 ） 、 1 1 8.0
    [0176] 1 2 8.7 ( 2本の重複） 、 1 2 9.3 〔 2本の重複）、 1 3 0.9 , 1 3 4.7 , 1 4 6.3 , 1 6 6.9 ( シンナモ イ ノレ の各炭素 ）、 1 7 0.3 ( ァ： tチル基のカ ルボニル炭 素 ） —
    [0177] 糖部 ； 9 6.1 ， 1 0 1.7 , 1 0 1.8 ， 1 0 6.4 ( 各糖の 1 . 位の炭素 .）
    [0178] コ ンズラ ンゴ配糖体 Co
    [0179] 前記抽出物 3を 2 0 ^'ずつと り、 5 0 % i^v/v )了 セ トニ ト リ ル水溶液 1 ^で溶解し、 逆相系 i' " C 〔充 塡剤 ： コ ロ ソ ー ブ Lickrosorb ) RP - 8 ( メ ノレク社 製一 5 ) ； カ ラ ム ： 内径 X長さ = 8 ra X 2 5 0匪 ； 溶離剤 ： 5 0 % Cv/v)了セ 卜 ニ ト リ ル水溶液 ； 流速 ： 4 ^ 分 ； 圧力 ： 1 5 0 k^ cm2； 検出 ： び 1 T 2 5 0 7i m
    [0180] C 0.6 4 AUFS ) 〕を用いて溶出 した。 第 1 5 図の 1 ピ ークを指標と して選択した 2分間の範囲の溶出液を分取 後あわせ、 滅圧下 4 0 °Cで《縮乾固 して白色粉末状のコ ンズラ ンゴ配糖体 C。 7 0 0 ^を得た。 その理化学的性 質は下記の通りであった。
    [0181] ① 融点 ： 1 6 0 〜 1 7 0 °C ( 白色非結晶性固体 ）
    [0182] ② 比旋尤度 ： 〔α〕 ^υ = + 2 5.9。 （ メ タ ノ ール中 c =
    [0183] 1.2 8 )
    [0184] ③ 元素分析値 ： C59 foo022 ' 2H20 と して ¾6
    [0185] 計算値（％) ： C ； 5 9.6 8 , 丑 ， 7.9 8
    [0186] 実験値（ ） ： C ； 5 9.3 1 , 丑 ； 7.7 1
    [0187] ④ UV λ Me0Hnm{e) : 2 1 6 ( 2.8 3 X 1 04 )、 22 2 max '
    [0188] ( 2.5 2 X 1 0"、 2 7 9 ( 3.6*7 X 1 0"
    [0189] ⑤ I R N%^o lcnTl : 3 3 5 0 ， 1 7 4 0 ， 1 7 1 0 , 1630 max
    [0190] 1 2 6 0 , 1 1 6 0 ,.1 0 6 0 , 8 7 0 , 8 2 0
    [0191] ⑥ NMR CDCl & ， φφτη： 0.9 6 ( 3 ， s ， 19Me ).
    [0192] 1.3 3 ( 3 , s , 18Me )、 約 1.2 4 ( 4 X 3 ， )、 1.8 5 C 3 , s , Ac ) 3.3 8 , 3.4 4 , 3.6 0 (各々 3 ， s )、 4.4 0 ( 1 iT， ブロー ドな d , J^=8Hz 4.5 Ό ( 1 H" , ブロードな d ， J"=
    [0193] 9Ηζ ) 4.8 6 { 1 H , d , J= l 0H2 5.3 6
    [0194] ^ 1H , t , J= l 0 Hz 6.4 8 , 7.7 8 ( 2丑 ，
    [0195] ABq ら Hz ヽ 7.4 5〜7.6 0 ( 55"， ) ⑦ "c—NMR P y— , m
    [0196] グニ ン部 ： 7 丄.9 ( 2 0位の炭素 ） 、 7 9.2 ( 3位の 炭素 ） 、 8 3.4 ( 1 4位の炭素 ） 、 1 1 8.6 ,
    [0197] 1 2 8.6 ( 2本の重複） 、 1 2 9.2 ( 2本の重複）、
    [0198] 1 3 0.9 ， 1 3 4.8 ， 1 4 5,6 ， 1 6 7.0 (シンナモ イ ノレ の各炭素 ）、 1 7 0.4 ( ァセチル基のカルボニル炭 素 ）
    [0199] 糖部 ： 9 6.0 , 1 0 1.8 C 2本の重複：） 、 1 0 6.5 ( 各 糖の 1位の炭素 ）
    [0200] 2 0 - ィ ソ -一 0：メ チノレ - コ ンズラ ンゴ配糖体 0
    [0201] コ ンズラ ン ゴ配糖体 S。 1 0 0 ^を 1 0 モ ル酢該 ' メ タ ノ ール溶液 5 07 ^で溶解し、 室温下 2 0 時間放置後、 反応液を減圧下 4 5 aCで濃縮乾固した。 得られた残渣 100 をク口口ホルム 5 で、溶辉して 2回に分けて順相系 fi^C 〔充塡剤 ： シルカ ゲル 〔 ヮ コ 一ゲル L C - 5丑和光純案 工業社製一全多孔性破砕型、 5 A ) ； カ ラ ム ： 内径 X 長さ = 8 X 2 5 0 rai ； 溶離剤 .： n - へキサ ン ' ク ロ 口 ホ ル ム ' メ タ ノ ー ル混液（容量比 = 7 ： 2 ： 1 ) ； 流速： 6 ノ分 ； 圧力 ： 3 5 k^ycm2； 検出 ： 2 / ( 6 4 X 1 (Γ6 RIUFS ) 〕を用いて溶出 した。 第 1 6 図の ァ一 6画分 に該当する ピークを指標と して選択した 4分間の範囲の溶 出液を分取後あわせ、 減圧下 4 5'°Cで濃縮乾固 して白色汾末 5 0 ^を得た。 - ' ·
    [0202] 次いで、 これを 4 8 % /v ) ァセ 卜 二 ト リ ノレ水溶液 2 ^で溶解して逆相系 ϋ^〔充塡剤 ： リ コ π ソ一ブ ich- rosorb RP - 1 8 ( メ ノレク社製— 5 A m ) ； カ ラ ム ： 内径 X長さ = 8 OTZ X 2 5 0 ； 溶離剤 ： 4 8 % ( v/v ) ァセ トニ ト リ ル水溶液 ； 流速 ： 2 4 分 ； 圧力 ： 170 k^ cm2： 検出 ： ( 6 4 X 1 0— 6 RIUFS ) 〕 を用いて 溶出した。 第 1 7 図の FT~ 6— 1 画分に該当するピーク を指標と して 3分間の範囲の溶出液を分取後^^ 減 圧下 4 5でで濃縮乾固して白色粉末状の 2 0 - ィ ソ - 0 - メ チル - コ ンズラ ンゴ配糖体 D。 3 0 ^を得た。 その 理化学的性質は下記の通りであった。
    [0203] ① 融点 ： 1 6 8〜 1 7 3 °C 白色非結晶性固体） 20
    [0204] ② 比旋光度 ： 〔な〕 リ-ー 1 9.0。 〔 メ タ ノ ール中 c =
    [0205] 1.4 6 )
    [0206] ③ 元素分析値 ： CeoifgoO · 4H2 と して
    [0207] 計算値 〔％) ： C , 5 7.5 9 ； ^， 7.8 9
    [0208] 実験値 ： C , 5 7.6 7 ； 5"， 7.4 2
    [0209] ④ UV λェ ' ノレ (e ) :.2 1 8 ( 2.3 0 X 1 04 ) 2 24
    [0210] ¾. 入 - は 1 0 X 1 0"、 2 8 0 3.3 0 X 1 04 ) I 1 : 3 4 0 0 ， 1 7 3 5 , 1 7 1 0 635
    [0211] 6 0 0 ， 1 5 8 0 ， 1 5 0 0 ， 1 0 6 0— 1 1 0 0 ，
    [0212] 9 5 0
    [0213] ⑥ 'HNMR{CDC ) <5 ， pp'w: 1.0 0 〔 3 f , s , 19 Me )■
    [0214] 1.2 0〜： L 3 5 '〔 9 if , ：)、 1.4 0 〔 3. ^， s ，
    [0215] 2 1 > 1.9 0 C 3 -S" , s , Ac ) 3.2 9 ， 3.3 5 3.4 1 ， 3.5 6 (各々 3 ， s )、 6.3 5 ， 7.6 6 { 2H , ABq , J= l 6Hz 7.4 0 { 5E , m )
    [0216] ⑦ 13C NMR P y-d5 ) , p pm
    [0217] ゲニ ン部 ： 7 9.3 〔 3位の炭素 ）、 8 3.3 ( 1 4位の 炭素）、 1 0 9.4 〔 2 0位の炭素 ） 、 1 1 8.7 ，
    [0218] 1 2 8. 5 C 2本の重複：） 、 1 2 9.2 し 2本の重複）、
    [0219] 1 3 0.6 , 1 3 4.8 , 1 5.5 , 1 6 6.1 C シンナモ イ ル の各炭素 ）、 1 6 9.3 〔 ァセチル基の力ルボ二ル炭 素 ）
    [0220] 糖部 ： 9 6.2 ， 1 0 1.7 , 1 0 1.8 ， 1 0 6.4 (各糖の 1位 の炭素 ） . '
    [0221] コ ン ズ ラ ンゴ配糖体 ^Do
    [0222] " ' コ ンズ ラ ンゴ配糖体 。 1 0 0 を水 2 0 で溶解し、 室温下 2 4時間放置後、 反応液を減圧下 4 5 でで邊縮乾 固した。 得られた残渣 1 0 0 をクロ口ホルム 2 に溶解して 2回に分けて順相系 ·¾·ΡΙ 〔充塡剤 ： シ リ カ ゲル 〔 ヮ コ一ゲ ル L C - 5 f和光純薬工業社製一全多孔性破砕型、 5
    [0223] m ) ； カ ラ ム ： 内径 X長さ. = 8 X 2 5 O ra ; 溶離剤： n ^キサ ン ' ク ロ ロ ホノレ ム · メ タ ノ 一 ノレ混液 〔 容量比
    [0224] = 7 : 2 : 1 ) ; 流速 ： 6 ^ノ分 ； 圧力 ： 3 5 cm2； 検出 ： RI、 6 4 X 1 0'5RIUFS ) ：!を周いて溶出 した。 第 1 8図の — 7画分に該当するピークを指標と して選 択した 2分間の範囲の溶出液'を分取後あわせ、 渎圧下 4 5 °Cで濃縮乾固 して白色粉末 4 3 を得た'。' - 次いでこれを 5 0 % v/v )ァセ 卜二 卜 リ ル水溶液 2 で溶解して逆相系^ 3 L C 〔充塡剤 ： リ コ ロ ソ ーブ
    [0225] {Lichrosorb)R P - 1 8 〔 メ ノレク社製— 5 m ) ； カ ラ ム ： 内径 X長さ = 8 MZ X 2 5 O roz ; 溶 St剤 ： 5 0 %
    [0226] {v v：)ァセ 卜二 ト リ ル水溶液 ； 流速 ： 2.4 /分 ； 圧力： 1 5 0 k^ cm2 ；検出 / 3 2 X 1 0~6 R I U F S ) 〕を用 いて溶出 した。 第 1 9 図の Fr— 7— 1画分に該当するピ —クを指標と して選択した 1 分 2 0秒間の範囲の溶出液 を分取 ^^ 減圧下 4 5 °Cで濃縮乾固して白色粉末 状のコ ンズラ ンゴ配糖体/)。 3 0 ^を得た。 その理化学 的性質は下記の通りであった。
    [0227] ① 融点 ： 1 8 3〜 1 8 8 °C ( 白色非結晶性固体）
    [0228] 2 π
    [0229] ② 比旋光度 ： 〔 〕 D = + 1 3.5° 〔 メ タ ノ ール中 c = 0.9 9
    [0230] ③ 元素分析値 ： C59if88023 ' 4H20 と して
    [0231] 計算値 （ ） ： C , 5 7.2 7 ； f ， 7.8 2
    [0232] 実験値 ： C , 5 7.1 1 ； H , 7.3 6
    [0233] ④ UV λェ ίノ レ n ( ).: 2 1 8 〔 1.5 4 X 1 04 )、 2 2 1
    [0234] 〔 1-4 0 X 1 0"、 2- 8 0 C 2.2 9 X 1 04 ) I R y 1 : 3 4 00 , 1 7 3 5 , 1 7 1 0 , 1635
    [0235] 1 6 0 0 ， 1 5 0 0 ， 1 1 6 0 , 9 0 0 , 8 6 0
    [0236] ⑥ ' Ξ NMRiCDC ^ δ , φφτη 1.0 0 { 3 H , s , 1 9 、 1.2 0〜 ： 1.3 5 〔 9ΐί , ：) 、 1.40 { 3R , s ， 2 1 1-9 O'C 3J , s , Αο ) 3.3 8， 3.4 3 ， 3.4 9 (各々 3丑， s )、 6.3 6 ； 7.6 8 C 2Ξ , ABq , J=l 6Hz ) 7.3 6 〔 5^， m)
    [0237] ⑦ 13C NMR(.Py-d5 ) , φφτη
    [0238] ゲニ ン部 ： 7 9.3 C 3位の炭素 ） 、 8 1.8 C 1 4位の 炭素 ） 、 1 0 3.8 〔 2 0位の炭素 ） 、 1 1 8.0
    [0239] 1 2 8.6 C 2本の重複）、 1 2 9.1 ( 2本の重複：)、
    [0240] 1 3 0.0 , 1 3 4.7 , 1 46.2 , 1 6 6.8〔 シ ンナモ イ ノレ の各炭素 ）、 1 7 0.0 ( ァセチル基の力 ルボ二ル炭 素 ）
    [0241] 糖部 ： 9 6.1 ， 1 0 1.6 ， 1 0 1.7 ， 1 0 6.3 (各糖の 1 位の炭素 -
    [0242] ΟΜΗ
    [0243] .. .1：
    权利要求:
    Claims 請 求'の 範 囲 下記一般式 (I)で示される コ ンズ ラ ンゴ配糖体化合物 (式中、 X からなる群から選択される基である ） 2. 式 ： CJ-iPI で示されるコ ンズラ ンゴ配糖体^ Q をガガイ モ科植物コ ンズラ ン ゴから製造する方法に いて、 任意順序の次 3.工程 ： . (1) 低級アルコ一ル可溶性部分を得る工程 ； (2) 四塩化炭素以外の塩素化炭化水素に可溶性の部分 を得る工程 ： (3) 脂肪族炭化水素可溶性部分を除く工程 ，' によ -り得られるガガィモ科植物コ ンズ ラ ン ゴの抽出物を 次の 5工程に順次付すことからなる方法。
    (1) 抽出物を順相系丑 C 〔 ウォー タ ーズ社製システ 厶 5 0 0 ； 充塡剤 ： プレノ、cック 5 0 0—シ リ カ 〔 ウォー ターズ社製、 全多孔性シ リ カゲル、 球状、 表面積- 320 ο .·: ι 7ϊί ） ； カ ラ 厶 ： 内径 長さ = 5 7 < 3 0 0 » ; 溶離 剤 ： η - へキサ ン Ζク 口 πホ ル ム Ζメ タ ノ ール混液（ 容童 比- 6 : 3 : 1 ) ; 流速 ： 1 5 0 m 分； 検出 ： / (¼0 X 10-"4 び-？1 S )〕 に付して、 第 2図に示される r- 2 画分に該当する ピー ク を基準として選択される画分を集め る工程
    (2) 描出物を上記 (1)と同一の条件で、 但し溶離剤として 容量比が 6 : 1 : 1である -へキサ ン Zク ロ 口ホ ル ム Z メ タ ノ ー ル混液を使用して順相系 P L Cに付して、 第 3 図に示される Fr- 2 - 1画分に該当するピーク を基準とし て選択される画分を集める工程。
    (3) 抽出物を逆相系 if P L C ί充¾剤 ： リ 'コ ロ ン一ブ
    〔 メ ルク社製、 5 i m ) ； カ ラ ム ： 内径 x長さ = 8腿 X 2 5 0鹉； 溶靛剤 ： ァセ ト ニ ト リ ル Z水 Zジェチル ァミ ン混液' C容量比 = 4 8 : 5 1.9 7 5 : 0.0 2 5 ) ; 流 速： 1.8 Z分 ； 圧力 ： 1 5 0 ^ ； 俟出 ： ί 〔 6 4 X 10 "6 〕 に付して、 第 8図に示される r- 4 画分に該当するピーク を基準として選択される画分を集め る丄 fe α
    (4) 抽出物を上記 (3)と同一の条件で逆相糸 ϋ P L Cに付 して、 第 9図に示される Fr - 4 - 1画分に該当する ピーク を基準として選択される画分を集める工程。
    (5) 抽出物を順相系 ^ i C C充塡剤 ： シ リ 力ゲル （ 和 光純薬工業社製ヮ コ —ゲル C— 5 if、 全多孔性破砕型、 5 i m ) ； カ ラ ム ： 内径 X長さ = 8 rosx 2 5 0 ra ;溶離剤： 71 - へキサ ン Zク 口 口 ホ ル 厶 メ タ ノ ー ル混液（ 容量比
    = 7 ： ' 2 ： 1 ) 流速 ： 5 Z分； 圧刀 ： 4 0 ί Z af； 検出 ： び 0 雷 ( 1.2 8 Aひ _PS )〕 に付して、 第 1 0図に示される 1 ビークを基準として選択される画分 を集める工程。 - 3. 式 ： - - -
    で示される 2 0 - O - メ テル - コ ンズ ラ ンゴ ϋ糖体 D 0 をガガィモ科植物コ ンズ ラ ン ゴ.から製造する方法に;^い て、
    任意順序の次 3 工程—：
    (1) 低級アル コ一ル可溶性部分を得る工程；
    (2) 四塩化炭素-以外の塩.素化炭化水素に可溶性の部分 a v/ii-0 を得る工程；
    (3J 脂肪族炭化水素可溶性部分を除く工程； .
    によ 得られるガガイモ科植物コ ン ズラ ン ゴの抽出物を 次の 5工程に順次付すことからなる方法。
    (1) 抽出物を順相系 P 1/ C 〔 ウォー タ ーズ社製シ ス テ ム 5 0 0、 充塡剤 ： プ レノ、°ック 5 0 0 - シ リ カ （ ゥォ 一ターズ社製、 全多孔性シ リ カゲル、 球状、 表面積- 3 2 0 m 9 ) ； カ ラ ム ： 内径 X長さ = 5 7 X 3 0 0 m； 溶離斉 I」 ： ？1 -へキサ-ン Zク 口 口ホ ル ム /メ タ ノ ー ル 混液（容量比 = 6 ： 3 : 1 ) ； 流速 ： 1 5 O ^Z分 ； 検 出 ： 2 i" ( ' οΧ 10 ~ /ひ )〕 に付して、 第 2図に 示される ί> - 2画分に該当する ピークを基準として選択 される画分を集める工程 ； .
    (2) 抽出物を上記 tt)と同一条件で、 但し、 溶離剤とし て容量比力 s 6 : 1 : 1 である ？ I -へキサ ン Zク ロ 口ホ ル ム Zメ タ ノ 一ル混液を使用して順相系. P i Cに付して、 第 3 図に示される - 2 - 1 画分に該当する ピークを基 準として違択される画分を集める工程；
    (3J 抽出物を逆相系 if P L C 〔 充墳剤 ： リ コ α ノーブ メ ルク社製、 5 i w ) ; カ ラ ム ： 内径 X長さ
    = 8 MM 2 5 0 » ; 溶離剤 ： ァセ ト ニ ト リ ル Ζ水 Ζジェ チルァ ミ ン混液 （容量比 = 8 ： 5 1-9 7 5 ： 0.0 2 5 ); 流速 ： 1.8 £ Z分 ； 圧力 ： 1 5 Ο /^Ζοπ2; 検出 ： R I C 6 4 X 10"6 Iひ^ S )〕 に付して、 第 8図に示され る r- 5画分に該当する ピーク を基準として選択される
    〇'1卩1 画分を集める工程；
    (4) 抽出物を上記 (3〕と同一条件の逆相系 P Cに付 して、 第 1 1図に示される F 5 - 1画分に該当する ピ —ク を基準として選択される画分を集める工程；
    (5) 抽出物を順相系 i P L C 〔充塡剤 ： シ リ カゲル 〔和光純薬工業社製ヮ コ —ゲル. i C - 5丑、 全多孔性破 砕型、 5 A ) ； カ ラ ム ： 内径 X長さ = 8露 X 250 ； -へキサ ン Zク 口 口ホ ルム Zメ タ ノ ー ル混液（容量比 = 7 : 2 : 1 ) ; 流速 ： 5
    検出 ： ひ 2 8 0 % 〔 1.2 8 Aひ )〕 に付して、 第 1 2図に示される 1 ピークを基準として選択される画分 を集める工程。 '
    4.
    で示されるコ ンズ ラ ンゴ配糖体 A 0 をガガイモ科植物コ ンズラ ン ゴから製造する方法に いて、
    任意順序の ^ 3工程；
    (1) 低級アルコ ール可溶性部分を得る工程 ；
    (2) 四塩化炭素以外の塩素化炭化水素に可溶性の部分 を得る工程 ； - (3) 脂肪族炭化水素可溶性部分を除く工程 ；
    によ ])得られるガガイモ科植物コ ンズ ラ ンゴの抽出物を 工程に順^付すことからなる方法。
    (U 抽出物を順相系 P L C 〔 ウォータ ーズ社製シス テム 5 0 0、 充塡剤 ： プレノヽ。ック 5 0 0 - シ リ カ （ ゥォ —タ ーズ社製、 全多孔性シ リ 力ゲル、 球状、 表面積- 3 2 0 m 9 ) ； カ ラ 厶 ： 内径 X長さ = 5 7 ^x 3 0 0 roa ; 溶離斉 [J : n - へキサ ン Zク ロ 口 ホ ル ム zメ タ ノール 混液 C容量比 = 6 : 3 : 1 ：):流速 ： 1 5 0 Z分； 検出： R I C 1 ox 10 "4 /び )〕に付して、 第 2 図に示さ れる - 2画分に該当する ピークを基準として選択され る画分を集める工程 ；
    (2 抽出物を上記 (1)と同一条件で、 但し、 溶雜剤とし て容量比力 S 6 ： 1 ： 1 の れ - へキサ ン Zク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ル混液を使用して順相系 if P L Cに付して、 第 3図に示される Fr- 2 - 2画分に該当する ピー ク を基準 として選択される画分を集める工程 ；
    (3) 抽出物を順相系 if P L C 〔充填剤 ： シ リ 力ゲル 〔和光純薬工業社製ヮコ—ゲル L C - 5 if、 全多孔性铍
    QVV1 砕型、 カ ラ ム ： 内径 x長さ = 8 β X 2 5 Own; 溶 ϋ斉 IJ η -へキサ ン/ク ロ 口 ホル厶/メ タ ノ ール混液 (容量比 = 7 ： 2 ： 1 ) ； 流速 ： 6 Ζ分 ； 圧力 ： 5 0 l9Z or 検出 ： ひ 2 5 0 ( 0.6 4 AUF S ) 〕に付 して、 第 1 3図に示される Fr- 2 - 2 - 1 画分に該当す るピー クを基準として選択さ.れる画分を集める工程；
    (3 抽出物を逆相系 P L C I充塡剤 ： リ コ ロ ン一ブ Λ Ρ - 8 ( メ ルク社製、 5 i m ) ； 内径 x長さ = 8 X 2 5 0 龍； 溶錐剤 ： 7 5 % iV/V) メ タ ノ 一 ル水溶液； 流速 ： 4 分 ； 圧力 ： 1 6 0 ^ノ C7722 ; 検出 ： び 280 ( 1.2 8 Aひ ^S )〕 に付して、 第 1 4図に示される 1 ビークを基準として選択される画分を'集め'る工程。
    5·
    CMPI で示されるコ ンズ ラ ンゴ配糖体 C Q をガガイモ科植物コ ンズラ ンゴから製造する方法に て、
    任意順序の次 3工程 ：
    (1) 低級了ル コ — ル可溶性部分を得る工程 ；
    (2) 四塩化炭素以外の塩素化炭化水素に可溶性の部分 を得る工程； -. · - -
    (3) 脂肪族炭化水素可溶性部分を除く工程；
    によ ]3得られるガガイモ科植物コ ンズラ ン ゴの抽出物を 3工程に順次付すことからなる方法 ο
    (1) 抽出物 ¾順相系^ L C 〔 ウォータ一ズ社製シス テム 5 0 0、 充塡剤 ： プレノヽ0 ク 5 0 0 -シ リ カ （ ゥォ —タ ー ズ社製、 全多孔性シ リ 力 ゲル、 球状、 面積 = 3 2 0 m ) ； カ ラ ム ： 内径 X長さ - 5 7 mn 3 0 0 roa 溶離斉 (1 : n ^キサ ン/ク ロ 口 ホ ル 厶 / メ タ ノ ー ル 混液 C容量比 = 6 ： 3 ： 1 ) ； 流速 ： 1 5 0 Z分； 検 出 ： β / ( ½o 10— 4 び )〕 に付して、 第 2図に 示される - 3画分に該当するピーク を基準として選択 される画分を集める工程 ； .
    (2) 抽出物を逆相系 if C C ウォー ターズ社製シ ス テ厶 5 0 0、 充塡剤 ： プレノヽ0ック 5 0 0 C - 1 8 〔 ゥォ —ターズ社製、 シ リ 力ゲル - C18 化学結合型 ） ； カ ラ 厶 ： 内径 X長さ = 5 7 X 3 0 0 ； 溶 II斉 U : 7 0 iV V メ タ ノ 一ル水溶液； 流速 ： 1 0 0 m£Z分 ；検出： R I C oX 10"4 /び- S )〕 に付して、 第 6図に示さ れる - 1画分に該当する ピー クを基準として違択
    A. Yパ される画分を集める工程；
    (3) 抽出物を逆相 H P L C C充塡剤 ： リ コ D ン— ブ RP - 8 〔 メ ルク社製、 5 -a w ) ； カ ラ ム ： 内径 X長さ = 8 Jim 2 5 0 ； 溶錐剤 ： 5 0 % C V/V ) ァセ ト ニ ト リル水溶液； 流速 ： 4 分 ； 圧力 ： 1 5 0 Ι ノ ατΤ, 検 出 ： び 2 5 0 7i C 0- 6 A UF-S に付して、 第 15 図に示される ピーク を基準として選択される画分を集め るェ程 o
    6.
    で示される 2 0 - イ ソ - 0 - メ チル - コ ンズ ラ ンゴ配糖 体 £>。 の製造方法に:^ て、
    式 ：
    —：— .
    cum
    H
    R OH
    で示されるコ ン ズ ラ ンゴ配糖体^。 を加ア ル コ一ル分解に 付すことからなる方法。
    7. 式
    O PI で示されるコ ンズラ ンゴ配糖体 £>。 の製造方法に:^ て 式 ：
    で示されるコ ンズラ ンゴ配糖体 。 を加水分解に付すこ とからなる方法。
    8. 請求の範囲 1 に記載の化合物からなる抗腫疡剤。
    - 9. 薬学的に許容される希釈剤な し担体と混合された 抗腫瘍活性成分としての請求の範囲 1 に記載の化合物か らなる薬学的組成物。
    O PI
    . /-.., V,-;rO"
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